解锁间充质干细胞：从临床探索到机制剖析，治疗研究现状全景解读

间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是一群成体干细胞，凭借独特的生物学特性和治疗潜能，已成为疾病研究领域的“新星”。截止至2024年5月，全球范围内基于MSCs的在研临床试验已超过1,200项，且已有超过27种MSCs相关的产品获批，其临床应用价值已得到初步验证。

为帮助大家快速、系统地掌握MSCs关键知识，小普规划了一系列推文，依次介绍：MSCs概述、体外培养与扩增、三系分化和细胞治疗。本期细胞学堂聚焦于MSCs在细胞治疗中的应用，带您深入了解其核心机制及研究现状。

往期回顾

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一、治疗优势

干细胞治疗是再生医学领域最具前景的研究方向之一。其核心原理是利用干细胞的分化潜能和自我更新能力，修复或替代体内受损的组织与细胞，从而实现疾病治疗。

在多种干细胞类型中，胚胎干细胞（ESCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）和间充质干细胞（MSCs）是目前研究和应用最广泛的三类。与前两者相比，MSCs具有以下优势：

1. 安全性高：ESCs和iPSCs具有向成体内所有细胞类型分化的潜能，因此在体内移植时可能形成畸胎瘤。而MSCs为成体干细胞，其分化潜能相对有限，主要分化为特定类型的细胞（如骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等），肿瘤形成风险较低。

2. 免疫原性低：MSCs表达低水平MHC分子（MHC是免疫系统识别“自我”与“非自我”的关键分子），因此在异体移植中较少激活免疫排斥反应。

3. 伦理争议少：MSCs可从脐带、脂肪、骨髓等成体组织中获得，不涉及胚胎来源，因此伦理争议远低于ESCs。

4. 获取与扩增便利：MSCs来源广泛、获取过程相对安全且侵入性低（如脐带或脂肪组织）。在体外条件下可稳定扩增，易于建立可用于临床的大规模细胞库。

正因如此，MSCs在基因工程和疾病治疗领域展现出了广阔的应用前景，并逐渐成为临床研究与产品开发的热点方向（表1）。

表1. 获批间充质干细胞产品（部分）

药品名称	细胞类型	适应症	获批地点/时间
艾米迈托赛	脐带MSCs	激素治疗失败的急性移植物抗宿主病（aGVHD）	中国（2025）
Ryoncil	异体骨髓MSCs	类固醇难治性急性移植物抗宿主病	美国（2024）
Alofisel	异体脂肪MSCs	复杂性肛周瘘（复杂性肛周瘘）	欧洲（2018）/日本（2021）
Stemirac	自体骨髓MSCs	脊髓损伤	日本（2018）
Stempeucel	异体骨髓MSCs	血栓闭塞性动脉炎引起的严重肢体缺血	印度（2016）
TEmcell	异体骨髓MSCs	急性移植物抗宿主病(aGVHD)	日本（2015）
NeuroNATA-R	自体骨髓MSCs	萎缩侧索硬化症	韩国（2014）
Cartistem	脐血MSCs	由变性或重复创伤引起的膝关节软骨缺损	韩国（2012）
Cuepistem	自体脂肪MSCs	复杂性克罗恩病并发肛痿	韩国（2012）
Prochymal	异体骨髓MSCs	急性移植物抗宿主病	美国、加拿大、新西兰（2012）
Cellgram-AMI	自体骨髓MSCs	急性心肌梗死	韩国（2011）
Queencell	自体脂肪MSCs	皮下组织缺损	韩国（2010）

 

二、作用机制

MSCs的治疗效应是通过多种复杂机制共同发挥效应的，主要机制有：

1. 免疫调节机制

MSCs通过旁分泌、细胞间接触、代谢调控等多种途经调控先天和适应性免疫反应。

• 旁分泌作用：MSCs分泌多种免疫调节因子，包括细胞因子、生长因子、趋化因子和酶等。这些因子既能通过协同或拮抗作用调节微环境，又能直接作用于T细胞、巨噬细胞等免疫细胞，调节免疫反应、抑制炎症并促进组织修复。

• 细胞间接触：MSCs通过PD-L1、FasL、 ICAM-1等分子与T细胞、B细胞、树突状细胞（DCs）、自然杀伤细胞（NK细胞）、中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞相互作用，抑制免疫细胞增殖或诱导其凋亡。

• 代谢调控：MSCs通过代谢途径产生色氨酸代谢酶（IDO）和前列腺素 E2（PGE2）等，调节免疫细胞功能。

2. 外囊泡及外泌体调控

MSCs通过释放细胞外囊泡（MSCs-EV）传递蛋白质、mRNA、miRNA等生物活性分子。EV主要包括外泌体（30-120 nm）、微泡（MV）（100-1,000 nm）和凋亡小体，其中外泌体是主要的功能执行者：

• 免疫调节：外泌体可抑制炎症因子释放，通过miRNA、蛋白质或受体介导的胞吞作用调节T细胞、巨噬细胞和NK细胞等免疫细胞活性。

• 信号通路调节：外泌体可激活或抑制免疫相关信号通路，如NF-κB、STAT3和PI3K/AKT，从而介导免疫调节和组织修复。

• 物质运输：外泌体将miRNA或其他生物活性物质传递至靶细胞，发挥免疫调节作用。

微泡和凋亡小体也参与细胞间信号传递，协同调控局部微环境。

3. 归巢与定向机制

除了分子水平的调控外，MSCs还具备物理迁移能力，能够感应受损组织释放的趋化信号，通过血流迁移并穿越血管壁，最终“归巢”至受损部位。归巢包括五个步骤：滚动、激活、牢固附着、爬行、跨内皮迁移（图1）。提高MSCs的归巢效率是其治疗中的一个重要挑战。

图1. 间充质干细胞归巢机制的示意图。（图片来自文献1）

三、应用方向

间充质干细胞（MSCs）及其衍生物具有良好的生物相容性、靶向迁移能力和免疫调节特性，为构建高效、安全的药物递送系统提供了多样策略。主要应用方向包括：

1. 工程化MSCs

通过基因修饰或外源药物负载，实现治疗分子定向递送。在胰腺导管腺癌、白血病、神经母细胞瘤等肿瘤，以及肝纤维化等疾病模型中表现出良好的靶向性和治疗效果。

2. MSCs衍生的细胞外囊泡（EVs）

MSCs分泌的外泌体及微囊泡可作为无细胞药物递送载体，通过负载miRNA、mRNA或小分子药物，在癌症、骨关节炎、脑缺血再灌注损伤和炎症性疾病等领域展现出显著的治疗潜力。

3. MSCs-生物材料复合体系

MSCs与水凝胶、支架材料或可降解聚合物等功能性材料结合，可增强细胞存活率和局部滞留时间，促进骨缺损修复、肢体再生及牙周组织再生等组织工程应用。

4. MSCs膜包覆纳米颗粒系统

将纳米颗粒表面包覆MSC细胞膜，融合其靶向归巢与免疫逃逸特性，并结合纳米材料的可控释放与高负载能力，在原位胶质瘤、免疫性疾病和心肌损伤修复等研究中显示出优越的治疗前景。

四、挑战展望

尽管MSCs在多种疾病治疗中展现了良好的应用前景，但仍面临诸多挑战：

1. 体内外结果差异：MSCs的体外实验结果与体内表现往往存在差异，尤其在由体外向体内转化时，MSCs的免疫原性、归巢能力和存活时间可能发生变化，这对治疗效果的稳定性构成挑战。

2. 疗效与安全性不确定性：目前多数临床研究证实MSCs治疗总体安全，但其疗效仍受患者个体差异、疾病类型及细胞来源等多因素影响，长期疗效仍需大规模验证。

3. 免疫排斥与潜在肿瘤风险：尽管MSCs具有低免疫原性，但在特定微环境中仍可能诱发免疫反应，甚至促进肿瘤细胞生长，需在长期研究中严格评估其安全性。

MSCs作为一种具有多向分化潜能和免疫调节作用的种子细胞，正在从实验室研究逐步迈向临床应用。随着标准化制备体系的建立、工程化改造技术的发展以及无细胞疗法的兴起，MSCs有望在再生医学、免疫治疗及组织修复等领域实现更广泛、更精准的临床转化。

以上是间充质干细胞用于细胞治疗的全部内容，包括前述三期间充质干细胞系列推文在内，我们从概述出发，陆续讲解了体外培养与扩增、三系分化及细胞治疗，带大家完整梳理了MSCs从基础到应用的关键知识～

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P-CA-506	外泌体保存液	1mL
P-CA-503	通用外泌体分离试剂盒（SEC法）	3Tests

参考文献：

[1] Mei R, Wan Z, Yang C, et al. Advances and clinical challenges of mesenchymal stem cell therapy. Frontiers in Immunology. 2024; 15:1421854. 

[2] Yang, G., Fan, X., Liu, Y. et al. Immunomodulatory Mechanisms and Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells. Stem Cell Reviews and Reports. 19, 1214-1231 (2023).

[3] Lu W, Allickson J. Mesenchymal stromal cell therapy: Progress to date and future outlook. Molecular Therapy. 2025 Jun 4; 33 (6): 2679-2688.

[4]  X., Liao, R., Li, X. et al. Mesenchymal stem cells in treating human diseases: molecular mechanisms and clinical studies. Signal Transduction and Targeted Therapy. 10, 262 (2025).